Científicos del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha logrado frenar el crecimiento del glioblastoma humano y murino en modelos de ratón, el tipo de tumor cerebral más común y difícil de tratar, bloqueando una proteína esencial en la protección de los telómeros, estructura que cubre los extremos de los cromosomas de cada célula.
En concreto, según detallan en la revista 'Cancer Cell', se han centrado en la proteína TRF1, componente esencial de la estructura que protege a los telómeros, también conocida como 'shelterina'.
La esperanza de vida media de los pacientes con estos tumores es de alrededor de 14 meses, ya que son capaces de esquivar y sobreponerse a las escasas opciones terapéuticas que existen actualmente frente a él. En especial, es conocido por su capacidad para regenerarse, ya que entre las células que lo componen hay una población con características similares a las células madre que pueden reproducir el tumor completo a partir de una de ellas.
Estas células progenitoras son la piedra angular del glioblastoma y una de sus señas de identidad. Y una de sus características es que tienen niveles muy elevados de la proteína telomérica TRF1, que además de ser esencial para la protección del telómero, es necesaria para mantener la capacidad de estas células para regenerar el tumor.
"Sabemos que TRF1 se expresa especialmente en las células madre o stem así que pensamos que sería interesante ver qué ocurría en los tumores con muchas células stem al bloquear TRF1", ha explicado María Blasco, directora del CNIO y jefa del Grupo de Telómeros y Telomerasa que ha liderado la investigación.
BLOQUEAR LA TRF1 PARA DISMINUIR EL CRECIMIENTO DEL TUMOR
Lo primero que vieron es que la TRF1 está sobreexpresada tanto en glioblastoma de ratón como en muestras humanas, por lo que "bloqueándolo tal vez podríamos conseguir algún resultado", ha apuntado Leire Bejarano, miembro del grupo de Blasco y primera firmante del trabajo.
De hecho, el siguiente paso fue trabajar con modelos de ratón, tanto eliminando la TRF1 durante la iniciación tumoral como bloqueándolo una vez que los glioblastomas estaban formados, lo que les permitió conseguir un aumento de supervivencia, del 80 por ciento en el primer caso y del 33 por ciento en el segundo.
Al estudiar el mecanismo por el cual los tumores crecían menos, comprobaron que la inhibición de TRF1 resultaba en una caída de la proliferación y de las propiedades 'stem' de las células, y al aumento del daño en el ADN, que resultaba en la destrucción de los telómeros del glioblastoma. En definitiva, impedían que las células del tumor pudiesen seguir multiplicándose.
Tras el éxito en ratones, pasaron a trabajar con células de tumores humanos, para lo que injertaron células madre del glioblastoma derivadas de dos pacientes en ratones y los trataron con una serie de compuestos desarrollados en el CNIO que inhiben TRF1.
En comparación con los animales tratados con placebo, aquellos que recibieron este tratamiento con el inhibidor de TRF1 mostraron una reducción del crecimiento y tamaño del tumor, acompañada de una disminución del 80% en los niveles de TRF1 en los tumores y un aumento de la supervivencia.
NUEVA VENTANA TERAPÉUTICA
Además de las propiedades antitumorales observadas, el bloqueo de TRF1 parece ser seguro ya que su administración no afectó a las capacidades olfativas, neuromusculares o a la memoria de los ratones. Esto refuerza la idea de que estamos ante una nueva ventana terapéutica para el manejo de este tumor cerebral.
"Es un efecto terapéutico importante en glioblastoma", subraya Blasco. "La inhibición de TRF1 es una estrategia efectiva para el tratamiento del glioblastoma tanto de forma aislada como en combinación con las terapias actuales con radiación y temozolomida", explican las autoras.
El siguiente paso en el que ya están inmersos es comprobar la eficacia de los inhibidores de TRF1 desarrollados en el CNIO en combinación con otros fármacos que ya se utilizan en la clínica.
